魔兽争霸官方对战平台未支付的订单

 找回密碼
 立即注冊

QQ登錄

只需一步,快速開始

使用微信帳號登錄

使用微信帳號登錄

查看: 1430|回復: 26
打印 上一主題 下一主題
收起左側

魔兽争霸3那个版本平衡版本: (原創整理)32條國家局飛行檢查缺陷與分析(確認與驗證)

  [復制鏈接]
藥生
跳轉到指定樓層
樓主
發表于 2019-5-23 15:56:04 | 只看該作者 |只看大圖 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
本帖最后由 LanBo 于 2019-5-23 16:15 編輯

                                                          《知藥學社》原創整理
    1、產品工藝驗證不符合要求
    現場檢查發現企業生產的鹽酸小檗堿7種批量,但僅對其中3種批量進行驗證。
    點評:確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。所以,任何使用新批量進行商業化生產前均應進行工藝驗證,鹽酸小檗堿片增大生產批量或減小生產批量對制粒后、混合后顆粒的均一性產生影響,應進行工藝驗證。2003版藥品生產驗證指南中提到批量大小變化小于等于10%,屬于較小變動,一般不需再驗證!

       2、產品驗證不符合要求
  (1)痛風舒片混合粉實際生產批量與工藝驗證批量不一致。
    點評:魔兽争霸官方对战平台未支付的订单第一百四十九條規定,應當根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。確認與驗證附錄第二十二條規定,工藝驗證批的批量應當與預定的商業批的批量一致。怎么個死法,任選一條!

  (2)氨咖黃敏膠囊總混質量均一性驗證未確認取樣位置和取樣量。
    點評:確認與驗證附錄第二十五條規定,工藝驗證方案應當至少包括以下內容:(十) 取樣方法及計劃;應在工藝驗證方案中明確氨咖黃敏膠囊總混質量均一性取樣計劃,包括取樣位置、取樣點數量、取樣量、取樣工具等,并根據取樣點位置對樣品進行編號,以便檢驗結果的追溯。按照2015魔兽争霸官方对战平台未支付的订单0941含量均勻度檢查法執行,取上中下各取3個樣品+中心點,共10個樣品。

  (3)五維他口服液驗證批未體現取樣檢測情況,缺失部分過程;未按要求檢測配料的樣品性狀、相對密度和主藥含量,報告中也無含量檢測數據。
    點評:GMP第一百四十八條規定,確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施,并有記錄。確認或驗證工作完成后,應當寫出報告,并經審核、批準。確認或驗證的結果和結論(包括評價和建議)應當有記錄并存檔。

  (4)痛風舒片工藝規程的變更無相關研究數據或驗證數據支持。
    點評:GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。通過變更控制,確保生產工藝始終處于驗證狀態。

       3、工藝再驗證(批號:20130902、20140201、20140202)產品未進行質量評估和穩定性考察,企業整改僅對相關人員進行了《留樣管理規程》和《產品持續穩定性考察管理規程》的培訓和考核。解郁安神顆粒原批量為10萬袋,企業進行了工藝再驗證(批號:20130902、20140201、20140202),于20157月變更批量為20萬袋。上述三批產品未進行質量評估和穩定性考察,不足以支持進行批量變更。
    點評:GMP第二百三十六條規定,某些情況下,持續穩定性考察中應當額外增加批次數,如重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也應當考慮列入考察,除非已經過驗證和穩定性考察。因變更發起的工藝驗證,則需要對工藝驗證批次產品進行穩定性考察;周期性工藝再驗證批次可不進行穩定性考察,前提是企業每年已考察至少一批產品!

       4、未對解郁安神顆粒干膏粉的貯存時限(企業規定貯存期6個月,復驗后可再貯存6個月)進行驗證。企業整改僅對歷史檢驗記錄數據的水分、微生物進行回顧分析,未制定干膏粉貯存時限驗證方案進一步對干膏粉有效指標(如含量)進行考察。
    點評:第一、GMP第二百三十二條規定,持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品,但也需兼顧待包裝產品。例如,當待包裝產品在完成包裝前,或從生產廠運輸到包裝廠,還需要長期貯存時,應當在相應的環境條件下,評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外,還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。所以應對解郁安神顆粒干膏粉的貯存時限進行驗證。
   第二、企業除對歷史批次的水分、微生物檢驗數據進行回顧分析,評估對放行解郁安神顆粒干膏粉用于制劑生產的可接受水平外,還應制定干膏粉貯存時限驗證方案并實施,同時規定在未完成干膏粉貯存時限驗證前,現有郁安神顆粒干膏粉放行程序,如生產使用前按照復驗項目進行檢驗。

      5、未制定中藥飲片的炮制規程、批量范圍,制遠志(批號:J160101,批量179.6kg;J160102,批量19.6 kg)生產記錄中顯示干燥、煎煮、輔料計算均與藥典要求不一致。企業整改已制訂了遠志、柴胡、酸棗仁、甘草等藥材的飲片炮制規程,炮制方法與中國藥典2015年版一致,計劃后期做三批炮制藥材的工藝驗證,但未完全落實。
   點評:第一、GMP第一百六十八條規定,每種藥品的每個生產批量均應當有經企業批準的工藝規程,不同藥品規格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規程的制定應當以注冊批準的工藝為依據。中藥飲片附錄第四十三條規定,(二)制定每種中藥飲片的生產工藝規程,各關鍵工藝參數必須明確,如:中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間(火候)、蒸煮壓力和時間等要求;
   第二、中藥飲片附錄第五十一條規定,中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗。如中藥材、中間產品、待包裝產品的檢驗結果用于中藥飲片的質量評價,應經過評估,并制定與中藥飲片質量標準相適應的中藥材、中間產品質量標準,引用的檢驗結果應在中藥飲片檢驗報告中注明。
   第三、制定工藝規程后,若該品種近期無商業化生產計劃,可以不做工藝驗證,但確保在該品種商業化生產前完成3批(合格的)工藝驗證。

      6、直接接觸藥品的容器未經批準、未驗證用于部分批次的產品生產。檢查期間,該公司已啟動召回程序,對兩批產品進行召回。
    點評:第一、GMP第一百零六條規定,原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應當有操作規程,所有到貨物料均應當檢查,以確保與訂單一致,并確認供應商已經質量管理部門批準。故這條缺陷的提到的“未經批準”,有可能是未經質量部批準!
   第二、GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。當然,這條缺陷的提到的“未經批準”,也有可能是未經藥品監督管理部門批準!而且未按照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》執行相關驗證和研究。

      7、鹽酸頭孢甲肟與無水碳酸鈉混合驗證時,僅提供了兩批產品180301、180302)的驗證數據,且無不同時間點、不同取樣點的描述,對數據分析不全面。
    點評:第一、確認與驗證附錄第二十四條規定,企業應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃,以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。企業通常應當至少進行連續三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續商業生產批次獲得的信息和數據,進行持續的工藝確認。
   第二、工藝驗證方案應明確氨咖黃敏膠囊總混質量均一性取樣計劃,包括取樣位置、取樣點數量、取樣量、取樣工具等,根據取樣點位置對樣品進行編號,以便檢驗結果的追溯,并對所有檢測數據進行分析。

      8、確認與驗證存在問題。
  (1)膠囊劑生產線對自有品種柏花草膠囊、靈芝膠囊進行了清潔驗證;在增加委托生產品種后,僅對共用可行性開展了評估,未考慮罌粟殼、麻黃的屬性及可能帶來的交叉污染風險,未開展相應的風險評估及清潔驗證;未采取相應的控制措施如階段性生產或指定特殊藥品專用生產設備等。
    點評:確認與驗證附錄第四十五條規定,當采用最差條件產品的方法進行清潔驗證模式時, 應當對最差條件產品的選擇依據進行評價, 當生產線引入新產品時,需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產品時,最差條件的確定應當考慮產品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。故在一條生產線增加生產品種前,首先進行共用設備可行性評估,其次應評估新增品種后是否產生了“新的最差條件”,如果產生了,則需要進行清潔驗證。

  (2)消炎止咳膠囊現行工藝規程中對直接入藥的生粉規定進行滅菌,滅菌方法有兩種:CO60幅照滅菌和濕熱滅菌。企業進行了濕熱滅菌方式的工藝驗證,但未對滅菌方式是否對產品質量造成影響開展評估,未根據驗證開展情況對工藝規程進行修訂。
    點評:GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。Co60輻照滅菌與濕熱滅菌屬于兩種不同滅菌原理的滅菌方式,按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則(一)》分類,此類變更屬于Ⅲ類變更,可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響,需進行全面的研究和驗證工作。

       9、未按要求開展工藝驗證。企業未開展接骨續筋片50萬片前處理提取及制劑工藝驗證、未開展女寶膠囊150萬粒前處理及提取工藝驗證,女寶膠囊制劑100萬粒、50萬粒制劑工藝驗證。
    點評:確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。故批量變更應進行工藝驗證!

      10、2016年解郁安神顆粒生產批量在4萬袋基礎上增加12萬袋批量,未進行變更控制,未開展風險評估和工藝驗證。
    點評:第一、產品生產批量增加企業內部未按變更控制進行管理;第二、確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。4萬袋變更為16萬袋,遠超過原批量的10%,應進行工藝驗證!

      11、口服液體生產線的清潔規程、清潔驗證、清潔操作不能保證清潔效果??詵禾逕吲湟合低車那褰嘌櫓?/font>未綜合考慮取樣位置、取樣方法、殘留物檢驗方法靈敏度、多批連續生產的最差條件等,不能證實其清潔效果。生產設備清潔操作規程不合理,現場發現灌軋室內已清潔的輸料管道口有料液殘留。
    點評:確認與驗證附錄第四十一條規定,驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時,應當對所用清潔設備設定的正常操作范圍進行驗證;當使用人工清潔程序時,應當評估影響清潔效果的各種因素,如操作人員、清潔規程詳細程度(如淋洗時間等),對于人工操作而言,如果明確了可變因素,在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。故清潔驗證應考慮生產過程中the worst case,取樣點應考慮最難清潔的位置,任何殘留限度標準均應以目測潔凈為前提,拋開了這個前提,即使清潔后殘留檢測結果在可接受范圍內,那也應視為清潔失敗。

      12、企業生產用提取設備與生產批量不匹配,工藝驗證選擇的控制指標不合理,無法對提取效果進行有效評估和對中間體質量進行有效控制。
  (1)蘇菲咳糖漿(180401批)批生產記錄中百部投料量為30kg,使用3立方米提取罐(設備編號:104072、容積3000kg)進行滲漉;大腸埃希菌菌種沒有相應的銷毀記錄;參芪五味子糖漿批投料量分別為五味子18kg、黨參9kg、黃芪18kg、酸棗仁4.5kg,四味藥材分別滲漉,與提取車間滲漉用設備(2立方米滲漉罐1個、3立方米提取罐2個、6立方米提取罐2個)不匹配。
    點評:GMP第七十一條規定,設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途,應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險,便于操作、清潔、維護,以及必要時進行的消毒或滅菌。論設備設計、選型的重要性!

   (2)企業蘇菲咳糖漿中間體工藝驗證報告(編號:TS-YZ-0576-1)中僅對百部流浸膏、桑白皮流浸膏中間體的外觀、微生物限度進行檢查。
    點評:確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。故蘇菲咳糖漿中間體工藝驗證應按照其中間體質量標準進行全檢,才能證明現有生產工藝能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的蘇菲咳糖漿中間體。

       13、未對板藍根片生產工藝進行定期再驗證,未開展板藍根稠膏儲存時間驗證。
    點評:第一、GMP第一百四十四條規定,確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后,應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證,確保其能夠達到預期結果。故應對板藍根片生產工藝進行定期再驗證!
    第二、GMP第二百三十二條規定,持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品,但也需兼顧待包裝產品。例如,當待包裝產品在完成包裝前,或從生產廠運輸到包裝廠,還需要長期貯存時,應當在相應的環境條件下,評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外,還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。故應對板藍根稠膏儲存時間進行驗證!

       14、確認與驗證工作存在問題
   (1未對變更的主要工藝參數進行確認,如熊膽汁投料量由150kg變更為140-160kg、熱烘干燥時間由48h變更為48-60h、干燥后收率由大于9%變更為7%-12%;
    點評:第一、2003版藥品生產驗證指南中提到批量大小變化小于等于10%,屬于較小變動,一般不需再驗證!
    第二、原料藥附錄第二十八條規定,生產操作:(五)應當遵循工藝規程中有關時限控制的規定。發生偏差時,應當作記錄并進行評價。反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的,則不適用時限控制。故制定工藝規程中關鍵工藝參數時候,不應該“拍腦袋”決定。
    第三、干燥后收率由大于9%變更為7%-12%,檢查員應該查看該變更的變更控制記錄,變更理由是什么?以往批次是否存在收率低于9%?如果存在,是否進行了偏差調查?如果不存在,直接進行變更,說明理由,不需要驗證,我可以接受。

   (2)凍干機組未進行清潔驗證,混合過濾設備及管道的清潔未進行驗證;
    點評:確認與驗證附錄第三十八條規定,為確認與產品直接接觸設備的清潔操作規程的有效性,應當進行清潔驗證。應當根據所涉及的物料,合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。故清潔驗證的對象應涵蓋所有與產品直接接觸的設備。

   (3)新增設備NFFGX-50型全自動粉劑灌裝壓塞旋(軋)蓋機未進行確認及備案;
    點評:GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。故新增設備,企業應按變更控制執行,若新增設備為直接影響系統,則應進行設備確認,新增關鍵生產設備還應備案。

   (4)企業現行熊膽粉生產工藝規程(冷凍干燥15kg批)(1103.003-01)熊膽汁投料量為140-160kg,但是部分批次熊膽汁投料量增加(批號171201、171202、171205、171208、180101、180105投料量為170kg,批號171210投料量為178kg,批號171203、171204、171206、180104、180105投料量為180kg),企業未進行工藝驗證。
    點評:GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。

   (5)原料熊膽汁的冷鏈運輸條件、儲存期限未經過確認。
    點評:第一、確認與驗證附錄第三十四條規定,對運輸有特殊要求的物料和產品,其運輸條件應當符合相應的批準文件、質量標準中的規定或企業(或供應商)要求。故應對有特殊儲存條件的產品進行運輸確認,運輸確認應模擬最差運輸條件!
    第二、GMP第二百三十二條規定,持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品,但也需兼顧待包裝產品。例如,當待包裝產品在完成包裝前,或從生產廠運輸到包裝廠,還需要長期貯存時,應當在相應的環境條件下,評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外,還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。故應對物料儲存期限應進行確認,除非每次物料使用前進行全檢。

       15、藥液除菌過濾系統除菌過濾器采用離線方式滅菌后安裝,未采取單向流?;ご朧?font color="#000000">,未對循環除菌過濾時的最大過濾容量進行驗證確認。
   點評:第一、無菌藥品附錄第十三條可以看出,B級背景下的A級為直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放;故應該設置層流?;?。
   第二、按照無菌藥品附錄第七十五條規定,非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求:(四)過濾除菌工藝應當經過驗證,驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查,調查結果應當歸入批記錄。故應當對除菌過濾時的最大過濾容量進行驗證確認,可參考20181001日施行的《除菌過濾技術及應用指南》。

        16、《濾芯管理規程》(編號:PD0014,第01版,2013.01.19生效)規定,藥液配制粗濾用的鈦棒濾芯、藥液配制冗余除菌過濾用0.22μm聚醚砜濾芯、藥液配制終端除菌過濾用的0.22μm聚醚砜濾芯在每批使用后清潔滅菌,可重復使用,更換周期分別為每年、每5批和每5批;規定濾芯專用,但未明確是生產區專用、還是生產線專用還是品種專用。抽查2區《濾芯使用記錄》(編號:PD0014-R01-01)顯示0.22μm聚醚砜濾芯分生產區使用,每做5批產品更換,未區分品種,且2區存在共線生產激素與非激素產品情況,企業未出示濾芯清潔驗證報告。
    點評:第一、原料藥附錄第九條規定,難以清潔的設備或部件應當專用。此條款中的“專用”,是指品種專用。
    第二、無菌藥品附錄第七十五條規定,非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求:(五)同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證,一般不得超過一個工作日。故除菌過濾器不建議重復使用,如重復使用應當進行驗證。

        17、現場檢查發現企業正在編造批量為48萬袋的復方板藍根顆粒(15g)工藝驗證方案及報告。
    點評:GMP第四條規定,企業應當嚴格執行本規范,堅持誠實守信,禁止任何虛假、欺騙行為。若是高層授意,無解!

        18、藿香正氣丸總混用EYH-6000型二維運動混合機最大裝載確認用2個品種3批藥粉(2批木香順氣丸和1批藿香正氣丸)進行確認,不合理。2014年進行的藿香正氣丸工藝驗證確定的總混物料平衡接受標準為99%-101%,不合理。
    點評:確認與驗證附錄第十八條規定,應當根據已有的生產工藝、設施和設備的相關知識制定性能確認方案,使用生產物料、適當的替代品或者模擬產品來進行試驗/測試;應當評估測試過程中所需的取樣頻率。原則上,混合機最大裝載確認應使用3批同一物料,總混物料平衡標準應該設置為100%,難道混合機具有真空干燥功能?

        19、炎可寧片未見工藝驗證資料,企業自實施新版GMP以來,未開展工藝驗證。
    點評:確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。 工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。一條藥品生產線在GMP認證時可完成該生產線部分品種的工藝驗證,但是其它品種商業化生產前應進行工藝驗證,并向當地市局提供3批工藝驗證產品樣品。

       20、工藝驗證存在問題
    該企業于201511月對胞磷膽堿鈉注射液生產批量放大及工藝時限延長等變更開展了兩批(批號:151101、151102)工藝驗證工作,驗證批次不足,驗證參數覆蓋不全。
   (1)《胞磷膽堿鈉注射液工藝驗證報告》,對生產批量由10萬支增至15萬支進行驗證,未對產品在水浴滅菌器中的裝載數量及裝載方式進行確認。
    點評:無菌藥品附錄第六十六條規定,應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。所以,最終滅菌產品胞磷膽堿鈉注射液生產批量由10萬支變更為15萬支,需進行工藝驗證外,應對水浴滅菌器新的裝載方式進行確認,主要包括熱分布確認、熱穿透確認及生物指示劑確認。

   (2)《胞磷膽堿鈉注射液工藝時限驗證報告》,僅對存放0、8、10、12小時的產品進行無菌檢測,未對有關物質等質量指標進行考察。
    點評:確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。而且,胞磷膽堿鈉注射液藥典貯藏條件為遮光,密閉保存,可見該產品易受環境空氣及光照度影響,工藝時限越長可能會因人員操作疲勞、生產環境等因素增加了注射液染菌的風險,也有可能會影響產品有關物質及含量等質量指標。

        21、該企業200810月進行的病毒滅活效果實驗報告顯示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道爾頓超濾,而現行工藝病毒滅活使用8000道爾頓超濾。現行病毒滅活工藝未進行驗證。
    點評:GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。該企業在工藝病毒滅活工藝中增大了超濾器道爾頓的數量,相當于降低了工藝病毒滅活的能力,應該對該病毒滅活工藝進行驗證。

        22、胞磷膽堿鈉注射液工藝規程顯示該品種有30ml、50ml、80ml、100ml、130ml、140ml、150ml、160ml8個批量,企業只進行了130ml、137ml批量各一批的工藝驗證(驗證編號:V-T-04-C18)。實際生產的110ml158ml批量未進行工藝驗證,且該兩個批量不在工藝規程中。
   點評:確認與驗證附錄第二十一條規定,采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。企業可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續的工藝驗證,如選取有代表性的產品規格或包裝規格、最差工藝條件進行驗證,或適當減少驗證批次。一條藥品生產線在GMP認證時可完成該生產線部分品種的工藝驗證,但是其它品種商業化生產前應進行工藝驗證,并向當地市局提供3批工藝驗證產品樣品。

       23、驗證存在不足,具體如下:
   (1)規格為2ml:250mg1ml:100mg的利巴韋林注射液同時在三、四兩個車間生產,但規格為2ml:250mg的利巴韋林注射液未在四車間進行工藝驗證,規格為1ml:100mg的利巴韋林注射液未在三車間進行工藝驗證。
    點評:GMP第一百四十二條規定,當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。所以在不同生產線生產,等同于生產設備、生產環境(或廠房)發生了變更,應當進行工藝驗證。

   (2)共線生產的清潔驗證,未按最難清洗、活性毒性最大、劑型最小的原則在全部生產品種中選擇代表品種。殘留量的檢測方法學驗證中,未做最低檢測限驗證。未開展培養基模擬灌裝后的清潔驗證。
    點評:第一、確認與驗證附錄第四十五條規定,當采用最差條件產品的方法進行清潔驗證模式時,應當對最差條件產品的選擇依據進行評價,當生產線引入新產品時,需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產品時,最差條件的確定應當考慮產品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。
    第二、未按照2015版中國藥典9101 藥品質量標準分析方法驗證指導原則進行殘留量檢測限的驗證。第三、培養基灌裝后的清潔驗證,這個我也無能為力,期待專家解答!

   (3未對位于杜甫巷廠區的兩臺高效液相色譜儀進行計算機化系統驗證。
    點評:計算機化系統附錄第十七條規定,計算機化系統的變更應當根據預定的操作規程進行,操作規程應當包括評估、驗證、審核、批準和實施變更等規定。計算機化系統的變更,應經過該部分計算機化系統相關責任人員的同意,變更情況應有記錄。故新增儀器設備企業應執行內部變更控制程序,高效液相色譜儀按照GxP評估屬于關鍵系統,應進行驗證。

        24、該企業滴眼劑瓶的密封件采取瓶嘴與瓶蓋旋蓋方式密封,未進行微生物浸入試驗,未驗證包裝容器完整性。
    點評:無菌藥品附錄第七十七條規定,無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證,避免產品遭受污染。無菌藥品包裝容器的密封性應包括微生物侵入試驗、密封性測試。

       25、該企業滴眼劑瓶進行環氧乙烷滅菌時,采用三層聚酯塑料袋密封包裝,未驗證包裝形式及材料對環氧乙烷氣體滅菌效果的影響。
   點評:無菌藥品附錄第六十三條規定,任何滅菌工藝在投入使用前,必須采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。暫且不說環氧乙烷具有穿透能力強的特點(曾看到一份研究報告,在一定條件下,環氧乙烷可穿透50層聚氯乙烯薄膜),環氧乙烷滅菌效果驗證應結合物理檢測手段和生物指示劑來綜合判定,且還應確認所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。

       26、涉嫌驗證數據造假。液體一車間D生產線培養基無菌模擬灌裝試驗與個別產品批生產記錄時間重疊,如培養基無菌模擬灌裝試驗再驗證報告(VR-PV004-03VR-PV004-04)中,灌裝機A級層流塵埃粒子在線監測時間分別與珍珠明目滴眼液(批號15040407)和硫酸新霉素滴眼液(批號15100401)的灌裝時間重疊。
   點評:GMP第四條規定,企業應當嚴格執行本規范,堅持誠實守信,禁止任何虛假、欺騙行為。培養基無菌模擬灌裝試驗與個別產品批生產記錄時間重疊,這是一邊生產藥品一邊培養基模擬灌裝嗎?從操作角度,我只能說這是高手;從風險角度,這不可接受!

        27、未進行地巴唑片工藝驗證和計算機系統有效驗證工作:(1)該公司未按照計算機化系統驗證及確認與驗證附錄要求開展相關培訓、文件制定及實施工作;
    點評:計算機化系統附錄第五條規定,計算機化系統生命周期中所涉及的各種活動,如驗證、使用、維護、管理等,需要各相關的職能部門人員之間的緊密合作。應當明確所有使用和管理計算機化系統人員的職責和權限,并接受相應的使用和管理培訓。計算機化系統附錄第十七條規定,計算機化系統的變更應當根據預定的操作規程進行,操作規程應當包括評估、驗證、審核、批準和實施變更等規定。計算機化系統的變更,應經過該部分計算機化系統相關責任人員的同意,變更情況應有記錄。計算機化系統附錄于2015121日正式施行,企業應及時組織相關人員進行培訓,并按要求實施驗證。

   (2)該公司2015年前未按產品開展工藝驗證,2015GMP認證時片劑劑型選取維生素B1進行了工藝驗證,未進行地巴唑片的工藝驗證。
    點評:確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。因此,每一個品種的生產工藝應進行工藝驗證,每個生產工藝的首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。

       28、生產管理不到位,缺少必要的工藝控制。胸腺肽藥品的生產未按照多組分生化藥品的技術要求開展病毒滅活/去除、熱變的驗證工作;未根據多組分生化藥品的特性,研究設定不同工序的工藝時限。
   點評:生物制品附錄第四十八條規定,應當采用經過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理,操作過程中應當采取措施防止已處理的產品被再次污染。

       29、未對胸腺肽產品的活性組分的含量、活性(活力)、活性組分的收率等進行方法學驗證。
   點評:GMP第一百三十九條規定,企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認,應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗,并保持持續的驗證狀態。只有使用經確認或驗證的檢驗方法檢測的結果才具有可信度。

        30、凍干粉針劑生產線長期未進行培養基模擬灌裝試驗。該企業凍干粉針劑生產線最后一次培養基模擬灌裝試驗時間為2014113日,之后未按規定至少每半年進行一次培養基模擬灌裝試驗,無菌控制能力難以保證。
    點評:無菌藥品附錄第四十七條規定,無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗的首次驗證,每班次應當連續進行 3 次合格試驗??掌換低?、設備、生產工藝及人員重大變更后,應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行 1 次,每次至少一批。由于無菌檢查的局限性,企業應按每班次半年至少進行1次培養基模擬灌裝,確認整條生產線無菌保障水平。

        31、201418日進行了普魯卡因青霉素工藝驗證,未對混合均勻性進行確認;201418日企業進行了普魯卡因青霉素工藝驗證,混合工序混合時間為80分鐘,2015109日批準的工藝規程中混合時間為30分鐘,批生產記錄中顯示實際混合時間也是30分鐘(如30115027703批普魯卡因青霉素)。
    點評:第一、原料藥附錄第三十一條規定,原料藥或中間產品的混合:(七)物理性質至關重要的原料藥(如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥),其混合工藝應當進行驗證,驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性(如粒徑分布、松密度和堆密度)的檢測。因此,普魯卡因青霉素工藝驗證應對混合均勻性進行確認。
    第二、GMP第一百四十九條規定,應當根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。普魯卡因青霉素工藝驗證時混合工序混合時間為80分鐘,那工藝規程和混合工序操作規程中混合時間理應為80分鐘;若變更關鍵工藝參數,則應重新進行混合均勻性確認。

        32、該企業未能提供礬藤痔注射液工藝驗證資料;礬藤痔注射液生產配液所用的濃配罐、稀配罐也未見設備確認資料。
    點評:第一、確認與驗證附錄第十九條規定,工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態。故礬藤痔注射液應進行首次工藝驗證、必要的再驗證及產品生命周期中的持續工藝確認。
    第二、GMP第一百三十九條規定,企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認,應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗,并保持持續的驗證狀態。與藥品直接接觸的濃配罐、稀配罐歸屬為直接影響系統,因此應進行設備確認。
                                 
                                免責聲明:本文涉及點評屬于作者本人觀點,旨在交流探討,不代表學社立??!

                                      深圳醫療器械鏈接:【邀請函】醫療器械(深圳)高峰論壇

推薦
發表于 2019-5-24 09:09:59 | 只看該作者
喜歡這種有理有據的點評,很細致,點贊
藥徒
沙發
發表于 2019-5-23 16:09:50 | 只看該作者
感謝分享  
板凳
發表于 2019-5-23 16:21:19 | 只看該作者
評述的很到位,受教了!
藥徒
地板
發表于 2019-5-23 16:29:10 | 只看該作者
藥徒
5#
發表于 2019-5-23 16:32:50 | 只看該作者
藥徒
6#
發表于 2019-5-23 17:00:23 | 只看該作者
藥徒
8#
發表于 2019-5-24 10:55:43 | 只看該作者
牛 盡然沒用附件!~~
藥徒
9#
發表于 2019-5-24 12:04:14 | 只看該作者
謝謝!
辛苦了?。?!
藥徒
10#
發表于 2019-5-24 14:01:21 | 只看該作者
牛,非常好。
藥徒
11#
發表于 2019-5-24 14:49:52 | 只看該作者
關于第一條,問個題外話,在進行工藝申報時是不是要確定批量?????
藥徒
12#
發表于 2019-5-24 15:03:52 | 只看該作者
謝謝分享            
13#
發表于 2019-5-24 16:01:16 | 只看該作者
2003版藥品生產驗證指南中提到批量大小變化小于等于10%,屬于較小變動,一般不需再驗證!——請問這里提到的驗證指南,我怎么沒有找到呢?麻煩告知在哪一頁,可好?

點評

LanBo  448  詳情 回復 發表于 2019-5-24 16:18
藥生
14#
 樓主| 發表于 2019-5-24 16:18:02 | 只看該作者
chemstar 發表于 2019-5-24 16:01
2003版藥品生產驗證指南中提到批量大小變化小于等于10%,屬于較小變動,一般不需再驗證!——請問這里提到 ...

448
15#
發表于 2019-5-24 16:36:53 | 只看該作者
試試吧?還是第448頁?后者沒有啊。請截圖給我,或告知是哪個章節吧。拜托!非常需要該材料。

點評

LanBo  1  詳情 回復 發表于 2019-5-27 08:11
16#
發表于 2019-5-24 17:23:48 | 只看該作者
專業點評,收獲良多
藥徒
17#
發表于 2019-5-25 07:41:13 | 只看該作者
支持分享好資料
18#
發表于 2019-5-25 17:05:07 | 只看該作者
受益匪淺!
藥生
19#
 樓主| 發表于 2019-5-27 08:11:44 | 只看該作者
本帖最后由 LanBo 于 2019-5-27 08:13 編輯
chemstar 發表于 2019-5-24 16:36
試試吧?還是第448頁?后者沒有啊。請截圖給我,或告知是哪個章節吧。拜托!非常需要該材料。

看截圖吧

1.png (114.74 KB, 下載次數: 6)

1.png

點評

chemstar  看來您的版本和我的不是一個版本。我的是紅皮書,頁碼是在494頁。  詳情 回復 發表于 2019-5-27 15:48
藥徒
20#
發表于 2019-5-27 09:30:35 | 只看該作者
謝謝分享學習,缺陷和法規
您需要登錄后才可以回帖 登錄 | 立即注冊

本版積分規則

×友情提示
1、無權下載附件會員可能原因:1.“待驗證用戶組“,請點擊注冊郵箱里面收到的確認郵件即可; 2.作者設定權限的,提高用戶組級別即可
2、對本站的任何疑問或合作需求,請聯系微信tank066,關于怎樣提高用戶組/積分://www.tqajo.icu/thread-6764-1-1.html
3、注冊用戶在本社區發表、轉載的任何作品僅代表其個人觀點,不代表本社區認同其觀點。
4、如果存在違反國家相關法律、法規、條例的行為,我們有權在不經作者準許的情況下刪除其在本論壇所發表的文章。
5、所有網友不要盜用有明確版權要求的作品,轉貼請注明來源,否則文責自負。

QQ|手機版|魔兽争霸官方对战平台未支付的订单|魔兽争霸官方对战平台未支付的订单|魔兽争霸官方对战平台未支付的订单 ( 京ICP備14042168號 京ICP證150354號 )

GMT+8, 2019-6-12 07:11 , Processed in 0.174732 second(s), 76 queries .

Powered by 魔兽争霸官方对战平台未支付的订单 X3.2

© 2001-2012 Comsenz Inc.

返回頂部